Antes del advenimiento de los agonistas GLP-1, el tratamiento farmacológico de la obesidad estuvo marcado por una sucesión de fracasos y escándalos sanitarios. Desde las anfetaminas de los años 50 hasta el Mediator, pasando por el Fen-Phen y el rimonabant, un repaso a una historia turbulenta que explica por qué los GLP-1 representan una verdadera ruptura terapéutica.
Los años oscuros: anfetaminas y derivados (1950-1990)
Los primeros tratamientos anti-obesidad se basaban en anfetaminas y sus derivados, estimulantes del sistema nervioso central que suprimían el apetito al aumentar los niveles de noradrenalina y dopamina en el cerebro.
- Anfetamina (Benzedrine): utilizada desde los años 30, provocaba dependencia, insomnio, taquicardia y trastornos psiquiátricos. Retirada de la indicación de obesidad en los años 70.
- Fentermina: derivada de la anfetamina, todavía disponible en Estados Unidos pero prohibida en Europa desde los años 2000. Eficacia modesta (-5% de pérdida de peso), riesgos cardiovasculares.
- Dietilpropión (Amfepramona): anorexígeno anfetamínico, retirado del mercado europeo en 2003 por riesgo cardiovascular.
El desastre del Fen-Phen (1992-1997)
La combinación fenfluramina + fentermina (Fen-Phen) fue el primer tratamiento anti-obesidad en alcanzar un éxito comercial importante en Estados Unidos. Prescrito a millones de pacientes, fue retirado de urgencia en 1997 tras el descubrimiento de:
- Valvulopatías cardíacas en el 30% de los usuarios
- Hipertensión arterial pulmonar potencialmente mortal
- La retirada provocó miles de millones de dólares en indemnizaciones (American Home Products pagó más de 20 mil millones de USD)
Este escándalo marcó profundamente a la comunidad médica y a los reguladores, generando una desconfianza duradera hacia los tratamientos farmacológicos de la obesidad.
El orlistat: el superviviente (1998-presente)
El orlistat (Xenical, Alli) fue aprobado en 1998 con un mecanismo radicalmente diferente: bloquea la absorción de grasas alimentarias al inhibir las lipasas pancreáticas. Aproximadamente el 30% de las grasas alimentarias se excretan en las heces en lugar de ser absorbidas.
Eficacia: pérdida de peso modesta del 3 al 5% en promedio. La tasa de respuesta es baja: solo el 30-40% de los pacientes pierden más del 5% de su peso.
Efectos secundarios: esteatorrea (heces grasas), flatulencias oleosas, incontinencia fecal. Estos efectos, aunque no peligrosos, hacen que el tratamiento sea difícil de soportar y contribuyen a una alta tasa de abandono del 50% al año.
El orlistat sigue disponible en Francia (con receta para Xenical 120 mg, de venta libre para Alli 60 mg), pero rara vez se prescribe desde la llegada de los GLP-1.
La sibutramina: promesa rota (1997-2010)
La sibutramina (Sibutral/Meridia) era un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Reducía el apetito y aumentaba ligeramente el gasto energético.
Eficacia: pérdida de peso del 5 al 8%, superior al orlistat.
Retirada: el estudio SCOUT (2010) mostró un aumento del 16% en los eventos cardiovasculares (infarto, AVC) en pacientes de riesgo. La sibutramina fue retirada del mercado mundial en 2010.
El rimonabant: el fracaso cerebral (2006-2008)
El rimonabant (Acomplia), desarrollado por Sanofi, era un antagonista del receptor cannabinoide CB1. Al bloquear el sistema endocannabinoide, reducía el apetito y el placer alimentario.
Eficacia: impresionante, con un 8 a 10% de pérdida de peso y una mejora en los parámetros metabólicos.
Retirada: el rimonabant fue retirado en 2008 (solo 2 años después de su lanzamiento) debido a efectos psiquiátricos graves:
- Depresión grave en el 10% de los usuarios
- Ideación suicida en el 3%
- Varios suicidios reportados
Al bloquear el sistema endocannabinoide en el cerebro, el rimonabant no solo suprimía el placer alimentario, sino también el placer en general, provocando una anhedonia grave.
El Mediator: el escándalo francés (1976-2009)
El benfluorex (Mediator), aunque comercializado como antidiabético, era ampliamente prescrito fuera de indicación como supresor del apetito en Francia. Químicamente relacionado con las fenfluraminas, provocó:
- 500 a 2000 muertes estimadas por valvulopatías e hipertensión pulmonar
- Un importante escándalo sanitario que sacudió el sistema de farmacovigilancia francés
- La condena de Servier a miles de millones de euros en indemnizaciones
- Una reforma completa de la ANSM (ex-AFSSAPS)
El Mediator fue retirado en Francia en 2009, 10 años después de la retirada de las fenfluraminas en Estados Unidos.
La generación actual: liraglutida 3 mg (2015)
La aprobación de la liraglutida 3 mg (Saxenda) en 2015 marcó el inicio de la era GLP-1 en el tratamiento de la obesidad:
- Eficacia: pérdida de peso del 5 al 8%, significativamente superior al orlistat
- Seguridad: sin toxicidad cardiovascular (estudio LEADER positivo)
- Mecanismo fisiológico: amplificación de una señal de saciedad natural
- Inconveniente: inyección diaria, eficacia moderada en comparación con moléculas posteriores
Tabla comparativa de tratamientos históricos vs GLP-1
| Tratamiento | Pérdida de peso | Seguridad CV | Estado |
|---|---|---|---|
| Anfetaminas | Variable | Peligrosa | Retirado |
| Fen-Phen | 10-15 % | Valvulopatías | Retirado (1997) |
| Sibutramina | 5-8 % | +16 % MACE | Retirado (2010) |
| Rimonabant | 8-10 % | Neutro | Retirado (2008) |
| Orlistat | 3-5 % | Neutro | Disponible |
| Mediator | Variable | Mortal | Retirado (2009) |
| Semaglutida 2,4 mg | 15-17 % | -20 % MACE | Disponible |
| Tirzepatida 15 mg | 20-22.5 % | En evaluación | Disponible |
Lo que hay que recordar
La historia de los tratamientos anti-obesidad está jalonada de catástrofes sanitarias que explican la desconfianza persistente hacia la farmacoterapia de la obesidad. Los agonistas GLP-1 representan una ruptura fundamental: por primera vez, los tratamientos producen pérdidas de peso significativas (15-22%) con un perfil de seguridad cardiovascular favorable. La tirzepatida (Mounjaro), con su pérdida de peso récord del 22,5%, ilustra el camino recorrido desde las anfetaminas de los años 50.
FAQ
¿Son los GLP-1 más seguros que los tratamientos antiguos?
Sí, significativamente. A diferencia de las anfetaminas, el Fen-Phen o el rimonabant, los agonistas GLP-1 no han mostrado toxicidad cardiovascular o psiquiátrica. La semaglutida incluso demostró un beneficio cardiovascular en el estudio SELECT.
¿El Mediator y Mounjaro tienen alguna relación?
No. El Mediator (benfluorex) era una fenfluramina disfrazada, una molécula con riesgo cardiovascular conocido. La tirzepatida actúa mediante un mecanismo completamente diferente (receptores de incretinas), sin ningún vínculo químico o farmacológico con las fenfluraminas.
¿Sigue siendo útil el orlistat?
El orlistat sigue disponible, pero su eficacia es muy inferior a la de los GLP-1 (3-5% vs 15-22%). Puede considerarse en pacientes que rechazan las inyecciones y no pueden acceder a los GLP-1 orales.
¿Por qué los tratamientos anti-obesidad tienen tan mala reputación?
Los sucesivos escándalos (Fen-Phen, rimonabant, Mediator) han generado una desconfianza justificada. Los GLP-1 se distinguen por el rigor de los estudios clínicos (decenas de miles de pacientes, seguimiento cardiovascular) que precedieron a su aprobación.
¿Podrían retirarse los GLP-1 algún día?
El riesgo cero no existe, pero los datos actuales son extremadamente tranquilizadores. Los agonistas GLP-1 se utilizan desde 2005 (exenatida) con más de 20 años de experiencia clínica, decenas de estudios cardiovasculares y millones de pacientes tratados.
Fuentes
- Colman E. Anorectics on trial: a half century of FDA régulation of prescription appetite suppressants. Ann Intern Med. 2005;143(5):380-385.
- Connolly HM et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. NEJM. 1997;337:581-588.
- James WPT et al. SCOUT: sibutramine cardiovascular outcomes. NEJM. 2010;363:905-917.
- Christensen R et al. Rimonabant efficacy and safety. Lancet. 2007;370:1706-1713.
- IGAS. Rapport sur le Mediator (benfluorex). 2011.
- Lincoff AM et al. SELECT. NEJM. 2023;389:2221-2232.