Antes do advento dos agonistas GLP-1, o tratamento farmacológico da obesidade foi marcado por uma sucessão de fracassos e escândalos sanitários. Das anfetaminas dos anos 1950 ao Mediator, passando pelo Fen-Phen e o rimonabant, um olhar sobre uma história tumultuada que explica por que os GLP-1 representam uma verdadeira ruptura terapêutica.
Os anos sombrios: anfetaminas e derivados (1950-1990)
Os primeiros tratamentos anti-obesidade eram baseados em anfetaminas e seus derivados, estimulantes do sistema nervoso central que suprimiam o apetite ao aumentar os níveis de noradrenalina e dopamina no cérebro.
- Anfetamina (Benzedrine): utilizada desde os anos 1930, causava dependência, insônia, taquicardia e distúrbios psiquiátricos. Retirada da indicação de obesidade nos anos 1970.
- Fentermina: derivada da anfetamina, ainda disponível nos Estados Unidos, mas proibida na Europa desde os anos 2000. Eficácia modesta (-5% de perda de peso), riscos cardiovasculares.
- Dietilpropiona (Amfepramona): anorético anfetamínico, retirado do mercado europeu em 2003 por risco cardiovascular.
O desastre do Fen-Phen (1992-1997)
A combinação fenfluramina + fentermina (Fen-Phen) foi o primeiro tratamento anti-obesidade a alcançar um sucesso comercial significativo nos Estados Unidos. Prescrito a milhões de pacientes, foi retirado urgentemente em 1997 após a descoberta de:
- Valvulopatias cardíacas em 30% dos usuários
- Hipertensão arterial pulmonar potencialmente fatal
- A retirada resultou em bilhões de dólares em indenizações (a American Home Products pagou mais de 20 bilhões de USD)
Este escândalo marcou profundamente a comunidade médica e os reguladores, estabelecendo uma desconfiança duradoura em relação aos tratamentos farmacológicos da obesidade.
O orlistat: o sobrevivente (1998-presente)
O orlistat (Xenical, Alli) foi aprovado em 1998 com um mecanismo radicalmente diferente: ele bloqueia a absorção de gorduras alimentares ao inibir as lipases pancreáticas. Cerca de 30% das gorduras alimentares são excretadas nas fezes em vez de serem absorvidas.
Eficácia: perda de peso modesta de 3 a 5% em média. A taxa de resposta é baixa: apenas 30-40% dos pacientes perdem mais de 5% do seu peso.
Efeitos secundários: esteatorreia (fezes gordurosas), flatulência oleosa, incontinência fecal. Estes efeitos, embora não perigosos, tornam o tratamento difícil de suportar e contribuem para uma alta taxa de abandono de 50% em 1 ano.
O orlistat permanece disponível na França (mediante prescrição para Xenical 120 mg, e sem receita para Alli 60 mg), mas é raramente prescrito desde a chegada dos GLP-1.
A sibutramina: promessa quebrada (1997-2010)
A sibutramina (Sibutral/Meridia) era um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina. Reduzia o apetite e aumentava ligeiramente o gasto energético.
Eficácia: perda de peso de 5 a 8%, superior ao orlistat.
Retirada: o estudo SCOUT (2010) mostrou um aumento de 16% nos eventos cardiovasculares (infarto, AVC) em pacientes de risco. A sibutramina foi retirada do mercado mundial em 2010.
O rimonabant: o fracasso cerebral (2006-2008)
O rimonabant (Acomplia), desenvolvido pela Sanofi, era um antagonista do receptor canabinoide CB1. Ao bloquear o sistema endocanabinoide, reduzia o apetite e o prazer alimentar.
Eficácia: impressionante, com 8 a 10% de perda de peso e uma melhoria nos parâmetros metabólicos.
Retirada: o rimonabant foi retirado em 2008 (apenas 2 anos após o seu lançamento) devido a efeitos psiquiátricos graves:
- Depressão grave em 10% dos usuários
- Ideação suicida em 3%
- Vários suicídios relatados
Ao bloquear o sistema endocanabinoide no cérebro, o rimonabant não apenas suprimia o prazer alimentar, mas também o prazer em geral, causando anedonia grave.
O Mediator: o escândalo francês (1976-2009)
O benfluorex (Mediator), embora comercializado como antidiabético, era amplamente prescrito off-label como supressor de apetite na França. Quimicamente relacionado às fenfluraminas, causou:
- 500 a 2000 mortes estimadas por valvulopatias e hipertensão pulmonar
- Um grande escândalo de saúde que abalou o sistema de farmacovigilância francês
- A condenação da Servier a bilhões de euros em indenizações
- Uma reforma completa da ANSM (ex-AFSSAPS)
O Mediator foi retirado na França em 2009, 10 anos após a retirada das fenfluraminas nos Estados Unidos.
A geração atual: liraglutida 3 mg (2015)
A aprovação da liraglutida 3 mg (Saxenda) em 2015 marcou o início da era GLP-1 no tratamento da obesidade:
- Eficácia: perda de peso de 5 a 8%, significativamente superior ao orlistat
- Segurança: sem toxicidade cardiovascular (estudo LEADER positivo)
- Mecanismo fisiológico: amplificação de um sinal de saciedade natural
- Desvantagem: injeção diária, eficácia moderada em comparação com moléculas posteriores
Tabela comparativa de tratamentos históricos vs GLP-1
| Tratamento | Perda de peso | Segurança CV | Status |
|---|---|---|---|
| Anfetaminas | Variável | Perigosa | Retirado |
| Fen-Phen | 10-15 % | Valvulopatias | Retirado (1997) |
| Sibutramina | 5-8 % | +16 % MACE | Retirado (2010) |
| Rimonabant | 8-10 % | Neutro | Retirado (2008) |
| Orlistat | 3-5 % | Neutro | Disponível |
| Mediator | Variável | Fatal | Retirado (2009) |
| Semaglutida 2,4 mg | 15-17 % | -20 % MACE | Disponível |
| Tirzepatida 15 mg | 20-22.5 % | Em avaliação | Disponível |
O que reter
A história dos tratamentos anti-obesidade é marcada por catástrofes sanitárias que explicam a desconfiança persistente em relação à farmacoterapia da obesidade. Os agonistas GLP-1 representam uma ruptura fundamental: pela primeira vez, tratamentos produzem perdas de peso significativas (15-22%) com um perfil de segurança cardiovascular favorável. O tirzepatida (Mounjaro), com sua perda de peso recorde de 22,5%, ilustra o caminho percorrido desde as anfetaminas dos anos 1950.
FAQ
Os GLP-1 são mais seguros que os tratamentos antigos?
Sim, significativamente. Ao contrário das anfetaminas, do Fen-Phen ou do rimonabant, os agonistas GLP-1 não mostraram toxicidade cardiovascular ou psiquiátrica. A semaglutida até provou um benefício cardiovascular no estudo SELECT.
O Mediator e Mounjaro têm alguma ligação?
Não. O Mediator (benfluorex) era uma fenfluramina disfarçada, uma molécula com risco cardiovascular conhecido. O tirzepatida age por um mecanismo completamente diferente (receptores de incretinas), sem qualquer ligação química ou farmacológica com as fenfluraminas.
O orlistat ainda é útil?
O orlistat permanece disponível, mas sua eficácia é muito inferior à dos GLP-1 (3-5% vs 15-22%). Pode ser considerado para pacientes que recusam injeções e não podem acessar GLP-1 orais.
Por que os tratamentos anti-obesidade têm uma reputação tão ruim?
Os escândalos sucessivos (Fen-Phen, rimonabant, Mediator) estabeleceram uma desconfiança justificada. Os GLP-1 se destacam pela rigorosidade dos estudos clínicos (dezenas de milhares de pacientes, acompanhamento cardiovascular) que precederam sua aprovação.
Os GLP-1 poderiam ser retirados um dia?
O risco zero não existe, mas os dados atuais são extremamente tranquilizadores. Os agonistas GLP-1 são utilizados desde 2005 (exenatida) com mais de 20 anos de experiência clínica, dezenas de estudos cardiovasculares e milhões de pacientes tratados.
Fontes
- Colman E. Anorectics on trial: a half century of FDA régulation of prescription appetite suppressants. Ann Intern Med. 2005;143(5):380-385.
- Connolly HM et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. NEJM. 1997;337:581-588.
- James WPT et al. SCOUT: sibutramine cardiovascular outcomes. NEJM. 2010;363:905-917.
- Christensen R et al. Rimonabant efficacy and safety. Lancet. 2007;370:1706-1713.
- IGAS. Rapport sur le Mediator (benfluorex). 2011.
- Lincoff AM et al. SELECT. NEJM. 2023;389:2221-2232.